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伽玛刀在颅内疾病的治疗进展

时间:2010年04月08日信息来源:本站原创 点击:

一、 伽玛刀简介
     伽玛刀(Gamma Knife)是立体定向放射外科(Stereotactic Radiosurgery)的主要治疗手段,是根据立体几何定向原理,将颅内的正常组织或病变组织选择性地确定为靶点,使用钴-60产生的伽玛射线进行一次性大剂量地聚焦照射,使之产生局灶性的坏死或功能改变而达到治疗疾病的目的。由于放射线在靶区分布的特殊性,周围组织几乎不受影响,其靶区坏死边缘如同刀割,故形象称之为“伽玛刀”。
     1951年,瑞典一直从事功能性、立体定向神经外科研究及临床工作的Leksell教授首先提出了放射外科治疗的设想,并设计了第一个放射治疗设备,将第一代脑立体定向仪的“C”形臂上的导向仪与一个中电压的X射线球管相连接,使发出的X射线沿“C”形臂轨迹旋转,从而使射线汇聚于圆心靶点,第一例治疗的病人为三叉神经痛,靶点为三叉神经半月节,病人取得长期止痛的良好效果,不再需要手术治疗。在此基础上,Leksell与物理学家Larsson合作,采用回旋加速器所产生的质子束以及早期的直线加速器作为放射外科的工具,进行了一系列动物实验和临床研究,为寻求放射外科的不同治疗方式及应用不同放射线开创了良好的开端。第一台伽玛刀于1967年研制成功,采用179个60钴放射源,固定在半球样的头盔里,另配有三种可变换的外准直器,使射线束的直径分别为4,8和14mm,1968年首例治疗的患者是颅咽管瘤,使用石膏模具固定。1974年第二台在瑞典Karolinska医院安装,1984年第三台在阿根廷的Buenos Aries安装,1985年第四台在英国的Shiffield安装,后两台伽玛刀的放射性钴源增加到201个。1987年第五台伽玛刀在美国Pittsburg大学医学院安装,增加了直径18mm的准直器,并引入计算机系统使不同准直器可以根据治疗容积的大小在剂量计划中综合应用。此后伽玛刀日趋完善,并逐步扩展到了世界各地。
     目前大多数正在使用的为Leksell B型伽玛刀,主要由内置钴源的半球形中央体、外准直器、治疗床、控制台和剂量计划系统构成。201个钴源分布于中央体内,呈半截球形,每个源体长20mm,直径1mm(又称钴针),初装时其活度为30Ci,共计约6000Ci,用18mm的外准直器在16cm 的聚苯乙烯体模中心测量,其吸收剂量率为3Gy/分钟,因为60钴的半衰期为5.27年,经5-7年的使用后应更换钴源,以保证治疗剂量率,节省治疗时间。1999年Leksell C 型伽玛刀诞生,将剂量计划的进步与机器人技术结合到了一起,主要特征包括:自动定位系统(APS),头盔交换机,头盔运转车,坐标显微操作器,彩色编码的准直器和塞子。重大的突破在于省却了多等中心剂量计划中人工调整坐标的操作,自动定位系统会根据计算机建立的剂量计划中的靶点坐标,自动调整患者头部,移到相应坐标位置。第一台C型伽玛刀于2000年安装在美国Pittsburg大学,4月开始治疗。
     1994年7月在中国深圳诞生了世界上第一台旋转式伽玛刀,使用了30个钴-60放射源,装载在半球形的头盔中,第二级准直器是一同轴半球形头盔,有6组孔,每组5个孔,孔的排列形式与放射源一致,通过调整准直器的某一组孔与放射源的对正位置可以形成直径分别为4、8、14和18mm的射线束,非治疗状态时,可以使放射源对正在屏蔽位置以减少放射污染,治疗时放射源和准直器一同旋转,在靶点形成一个旋转聚焦的高剂量区。其主要优点为:(1)高度自动化,无需人工更换外准直器;(2)采用旋转聚焦的手段,使射线在靶区外的正常组织中分布更均匀,降低了正常组织的损伤;(3)在准直器上增加了屏蔽棒,进一步降低了辐射泄露;(4)钴源数量减少,降低了安装及换源的费用。1996年正式用于临床,至今全国已有近20台在使用,截止2001年9月底,旋转式伽玛刀已治疗病例15000余例。另外在2000年1月埃及开罗也临床应用了旋转式伽玛刀。
     伽玛刀虽然也是使用放射线作为治疗手段,但与传统的放射治疗截然不同。传统放疗的原理是利用肿瘤组织与正常组织对放射线的敏感度不同,采用小剂量分次治疗的方法,杀死对射线敏感的肿瘤组织,而正常组织得以保全(当然也会有不同程度的损伤)。伽玛刀的原理是依赖靶区与周围组织剂量分布梯度的陡峭变化,靶区高剂量,周围组织所受影响极小。可以看出放疗适合治疗对射线敏感的恶性肿瘤,伽玛刀更适合体积较小的良性病变以及需高剂量毁损治疗的某些功能性疾病。当然目前伽玛刀与其它方法结合,在恶性肿瘤的综合治疗方面也取得了很大进展。
     伽玛刀虽然称之为“刀”,但无需开颅手术,主要治疗过程包括:(1)患者头部固定立体定位框架。(2)影像学扫描(CT或MRI)。(3)制订治疗计划和确定处方剂量。(4)实施治疗。(5)卸掉立体定位框架。全部过程大约需要2~4小时。与开颅手术相比,不存在手术造成的感染、出血等危险,术后几乎没有或仅有极其轻微的并发症,绝大多数病人不需住院,门诊即可治疗。
     二、 临床应用
     伽玛刀设计的初衷主要是针对疼痛、帕金森病及其它运动障碍性疾病,但早期由于神经影像学的进展,大多数治疗的病人为脑血管畸形和颅内肿瘤。1968年第一代伽玛刀治疗的首例病人为颅咽管瘤,1970年瑞典的Steiner治疗了首例脑血管畸形。近十年来,随着计算机技术和多种功能性检查手段的飞速发展,伽玛刀治疗功能性疾病的比例也逐渐增加。目前伽玛刀治疗的疾病主要有:(1)脑血管畸形,包括动静脉畸形和海绵状血管瘤;(2)肿瘤,包括听神经瘤、脑膜瘤、垂体瘤、三叉神经纤维瘤、颅咽管瘤、胚胎瘤、畸胎瘤、脊索瘤、胶质瘤、转移瘤等绝大多数颅内肿瘤。(3)功能性疾病,包括三叉神经痛、帕金森病、恶痛、癫痫、精神病等。其中主要开展的疾病分述如下:
     1 脑动静脉畸形
     1968~1990年全世界伽玛刀治疗的病例数中,大约50%的病例均为动静脉畸形,近十年来随着其它各种疾病的广泛开展,目前动静脉畸形的治疗数量仍占所有病例数的25%。伽玛刀已被公认是脑动静脉畸形的标准治疗方法之一。治疗机制在于血管内皮细胞经一定量的射线照射后被损害,使血管壁胶原纤维组织增生和纤维化,导致血管内血栓形成、管腔闭塞。由于畸形血管团发育不完善,在同样剂量照射后,畸形血管更易发生闭塞。动静脉畸形接受的周边剂量与闭塞率呈正相关,即周边剂量越高则完全闭塞的机会就越大(但剂量超过一定程度,闭塞率将不再提高)。另外畸形血管团的体积与闭塞率呈负相关,而且随着治疗体积的增大,并发症的发生率也将增高。综合文献报道,伽玛刀治疗动静脉畸形的闭塞率在术后1、2、3年分别为40%、80%和90%以上。治疗后的并发症主要是术后的水肿反应及再出血的可能,术后水肿反应一般为一过性,在治疗后6个月前后出现,持续1~2个月或更长,给予适当脱水治疗可缓解。从理论上讲,只要血管畸形未完全闭塞,就有再出血的可能,根据统计数字,伽玛刀治疗后再出血率为每年2.6%,与未经治疗每年2.2%~3%的自然出血率相近,说明伽玛刀治疗没有增加出血的危险。
     近年来,已有报道伽玛刀治疗海绵状血管瘤并逐步引起人们的关注,因其在血管造影中不能显影,而在核磁共振检查中才得以发现,目前治疗数量不多。有报道海绵状血管瘤经伽玛刀治疗后水肿反应较重且持续时间长,需引起重视。也有人曾提出用伽玛刀治疗动脉瘤,因其血流速度快,不易形成血栓,并且血管内皮受损后更有导致出血的可能,故不主张应用伽玛刀治疗。
     2 垂体瘤
     正常人的垂体分为神经垂体和腺垂体,绝大多数的肿瘤来源于腺垂体,又分为无功能性和高功能性腺瘤,从统计数字看,伽玛刀治疗所有肿瘤的病例中,近四分之一为垂体瘤。应用伽玛刀治疗的目的为控制肿瘤生长或杀死肿瘤组织;改善内分泌症状;保留正常垂体功能。在选择病例当中要特别注意视力和视野的改变,当发现近期有进行性视力下降时,应首先选择手术治疗。在20世纪60年代有人采用伽玛刀毁损垂体前叶来治疗乳腺癌晚期病人和顽固性疼痛病人,结果发现正常垂体具有较高的放射耐受性。而在1981年瑞典Karolinska医院的Anniko等开展了垂体瘤体外细胞培养实验照射的研究,发现较低剂量即可杀伤瘤细胞,并在照射后数小时便可产生细胞形态改变与激素分泌减少。根据目前治疗经验,无功能性腺瘤对射线较敏感,有分泌功能的腺瘤则需较高的剂量治疗,在确定治疗计划时要注意保护视神经及视交叉(一般要低于10Gy),尤其已经受压迫的视交叉更易受到射线的损伤。综合文献报道,伽玛刀治疗后90%~96%的肿瘤得以控制,50%~80%的肿瘤缩小或消失,而内分泌症状的改善一般晚于瘤体缩小的时间。对于体积较大、视交叉已受压而视力下降不明显的病人,又不能接受手术时,我们的经验是采用分次伽玛刀治疗,先重点治疗下半部分肿瘤,待体积缩小再次治疗,但要密切关注病情变化,如发现视力急剧下降,应尽早手术减压。
    3 颅咽管瘤
    颅咽管瘤多生长于鞍上,与下丘脑相邻,手术全切困难,危险性很大,尤其是视交叉后型肿瘤死亡率高达60%~65%且手术后容易复发,虽属良性肿瘤,但临床发展结果常常表现为恶性。Backlund早在1968~1971年就用第一台伽玛刀治疗过4例颅咽管瘤,随访结果满意。目前体积较小的实质性的颅咽管瘤均可采用伽玛刀治疗。由于颅咽管瘤分为囊性、实质性和囊实混合型三种类型,更需同其它手段一起综合治疗。1989年Lunsford提出一个综合治疗的方案,至今仍有重要参考价值。
    4 听神经瘤
    近年来,由于显微神经外科的进步,听神经瘤的手术可达到较彻底的切除病灶,保留面神经功能及低死亡率的效果,但在国内由于手术造成的面神经功能障碍仍很常见。1969年国外就开始应用伽玛刀治疗听神经瘤。美国除进行了大量的临床实践,还对体外培养的听神经瘤进行照射试验,另外对自然死亡的听神经瘤患者进行尸检发现,照射区的肿瘤坏死边界清晰。随着大量临床经验的积累,治疗剂量在不断降低,目前普遍认为12~14Gy的周边剂量即可产生明显的治疗效果,而这一剂量范围可以使面听神经的功能得以保全。Regis报告随访超过2年的567例患者,肿瘤生长控制率达97%,轻度面部感觉减退比率为4%,面瘫发生率1%,影响听力保存的正相关因素包括:音调随听力衰退低于30dB,呈非去同步诱发电位,多靶点的剂量计划,边缘剂量低于13Gy。对于管内型听神经瘤,边缘剂量低于13Gy时,听力保存比率高达95%。正因为这一优点,越来越多的听神经瘤患者接受了伽玛刀治疗,甚至于体积较大的肿瘤(直径超过4cm),脑干受压症状不严重时,仍可采用伽玛刀治疗。在长期随访中观察到,伽玛刀治疗后肿瘤的改变存在着时间依赖性,早期肿瘤会停止生长,在核磁共振检查中发现肿瘤中心增强效应减低,部分病人还会因瘤体肿胀而体积略显增大,此时不能判为无效,随着时间推移,肿瘤将不断缩小至消失。总体来看肿瘤生长控制率达86%~95%。面神经功能保存者达90%~100%,听神经功能保存率38%~71%,部分听神经瘤可恢复听力,可以看出伽玛刀治疗在面、听神经功能保存及减少治疗并发症方面优于显微神经外科手术。
    5 脑膜瘤
    绝大多数脑膜瘤属良性肿瘤,生长缓慢,症状出现较晚,当肿瘤被发现时,体积已经较大,直径超过5cm的脑膜瘤是很常见的。传统的治疗手段主要靠手术切除,但通过长期观察,其复发率仍然较高。据统计即使手术全切除肿瘤仍有20%复发,部分切除者复发率则高达40%,尤其是位于颅底的脑膜瘤,位置深,手术困难,不易彻底切除,复发率更高。伽玛刀治疗的根据为:(1)脑膜瘤生长缓慢,可以用较低剂量治疗,有足够的时间让肿瘤缓慢坏死;(2)脑膜瘤易于在CT或MRI上显影且边界清晰,便于进行剂量计算,并可有效保护周边组织;(3)老年人发病率较高,不适宜手术治疗。大量治疗经验表明,大脑凸面脑膜瘤,尤其是矢状窦旁脑膜瘤,即使体积较小,也容易产生长期、严重的放射水肿反应,应首选手术治疗,残留部分再行伽玛刀治疗。颅底脑膜瘤放射反应较轻,体积较大者可采用分次伽玛刀治疗。对于高龄患者,由于肿瘤本身生长缓慢,可采用低剂量治疗,目的以控制生长为主,即所谓“人瘤共存”。
    6 脑转移瘤
   自1975年以来,世界各国均有人报道应用伽玛刀治疗脑转移瘤,且效果满意。转移瘤生长迅速,周围水肿明显,多为圆形,局灶性发展,病理发现其一般没有主要供血动脉,多为在瘤周异常增生的毛细血管,对高剂量照射时敏感,治疗后很快坏死吸收,水肿减轻。对于多发转移瘤,伽玛刀亦可一次治疗。山田等报道伽玛刀治疗多发性脑转移瘤是安全而有效的,他们一次治疗最多病灶达43个。我们的结果与山田报道相似,一次治疗20个病灶并没有引起严重的放射反应,相反,肿瘤所致的症状很快得到改善,生活质量得到提高。伽玛刀治疗经验显示,转移瘤治疗后可迅速缓解症状,改善生活质量,积极配合治疗原发病灶,可明显延长患者生存期限。对于伽玛刀治疗后是否补充全脑放疗尚有争议,一种认为应尽快补充全脑放疗,预防脑内其它部位复发;另一种认为即使经补充放疗,仍可见脑内新生转移瘤,反而为再次伽玛刀治疗带来障碍,治疗剂量受限。Penny等综合10家单位共同评价单纯伽玛刀治疗和伽玛刀+全脑放疗对脑转移瘤生存期的影响。共随访了569例患者,其中268例单纯伽玛刀治疗,301例伽玛刀+全脑放疗,通过对照,最终生存期没有明显差异。
    7 三叉神经痛
    三叉神经痛的病因目前尚未明确,显微神经外科发现绝大多数是由于三叉神经根部受微小血管的压迫所致,目前三叉神经根微血管减压术有效率在90%左右,已得到广泛开展。立体定向放射外科治疗的第一例病人即是三叉神经痛,靶点为半月节。随着经验的增加和定位精度的提高,目前靶点一般选择三叉神经感觉根桥脑入口处,治疗剂量为60~90Gy,即可有效缓解疼痛,又不会影响三叉神经运动支的功能。疼痛缓解率与手术相近,而治疗的风险与并发症则远远低于手术。需要指出的是,伽玛刀治疗后疼痛不会立刻缓解,平均要在1~2个月以后疼痛开始逐步减轻直至消失。有部分病人可出现一过性的咀嚼功能障碍,即使无效的病人在一年后经2次治疗仍可有效。患者发病在2年以上,服药控制效果较差的均可以选择伽玛刀治疗。
    8 癫痫
    目前认为癫痫发作的基本原因是脑皮层内出现高幅的爆发性的放电区域,称为“致痫灶”,其发病机制目前尚无一致结论。伽玛刀治疗癫痫的机理目前尚不十分清楚,主要有以下几种理论:(1)致痫神经传导阻滞;(2)癫痫神经元对放射线高度敏感学说;(3)放射外科可引起癫痫启动神经元减少,兴奋性降低;(4)放射外科可以产生致痫灶的放射性坏死,类似于病灶切除而达到抗癫痫作用。初期是在治疗伴发癫痫的肿瘤或血管畸形的过程中发现,随着原发病灶的好转,癫痫发作也得到的控制。Lindquist报告1970~1984年间治疗247例动静脉畸形(AVM)患者中59例伴有癫痫发作,治疗后52例发作停止。1988年Barcia-Salorio进行了动物实验,在猫额叶硬膜下埋藏钴氧化物制成动物模型,然后局部用10Gy的剂量照射,结果猫的癫痫发作消失,脑电图检查结果也得到改善,随后应用于临床,效果满意。近十年来,随着电生理、神经影像学的飞速发展以及诸多新技术的临床应用,致痫灶的定位也越来越精确,并逐渐向着三维、无创方向发展。应用放射外科治疗的条件也趋于成熟。国外已有少量应用伽玛刀治疗癫痫取得满意疗效的报道。韩国Whang 报道1990-1995年间治疗31例中23例病人随访超过一年,所有病人均为难治性癫痫。癫痫发作的病程1到25年,平均为11.6年。随访中,12例病人疗效佳(Engle’s评分Ⅰ级),并且其中有3例停用了抗癫痫药物。此外有2例发作频率减少(Engle’s评分Ⅱ级和Ⅲ级),其余的9例发作频率无变化(Ⅳ级)。2000年12月法国Regis 等报告应用伽玛刀治疗25例难治性颞叶内侧癫痫病人,其中随访超过24个月的16例,其中13例(占81%)发作停止,2例减轻,平均显效期为10.5个月(6-12个月)。治疗后平均11个月(7-22个月)在MRI检查中发现形态学改变,有3例出现头痛(其中2例伴有恶心呕吐),在给予少量激素治疗后症状消失,显示放射外科治疗难治性癫痫疗效可靠并可以大大减少并发症。癫痫是一复杂病种,具有多样的病因和类型,目前仍存在不少的未知因素,在治疗上也有多种选择。难治性癫痫的治疗多年来一直困扰着临床医生,伽玛刀开创了一条新的途径,其治疗创伤小,安全有效,尤其近年来采用低剂量聚焦照射的方法,对脑组织的副反应极小,正越来越多地得到临床医师的认可。
    以上仅仅是对部分病种做一简要介绍,随着目前伽玛刀技术的不断普及,越来越多的患者正在接受伽玛刀治疗。我国引进伽玛刀短短6年来,已有几万人接受了治疗,而且开展的病种也较为广泛。虽然伽玛刀有着种种优势,但其远期并发症也不容忽视,正常脑组织受到的放射损伤有时会在5年甚至10年以后才会逐步表现出来。在治疗过程中,靶点位置的精确性是最重要的,其次才是治疗剂量的多少。相信随着技术的不断完善和经验的积累,伽玛刀在神经外科领域将为更多的患者解除病痛,发挥越来越重要的作用
(作者:清华大学玉泉医院癫痫中心 编辑:admin)
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